CADIME

Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos

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Informe


Aporta en situaciones concretas Aporta en situaciones concretas

Nuevo principio activo

Año 2013

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Resumen:

Ticagrelor es un antiagregante plaquetario oral que, administrado conjuntamente con ácido acetilsalicílico (AAS), se ha autorizado para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con síndrome coronario agudo (SCA) (angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [IMSEST] o infarto de miocardio con elevación del segmento ST [IMCEST]), incluidos los pacientes controlados con tratamiento médico y los sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP) o a un injerto de derivación de arteria coronaria (IDAC).

Los antiagregantes plaquetarios constituyen un tratamiento de primera línea en el SCA, siendo de elección el AAS y/o clopidogrel, en la mayoría de los pacientes. El prasugrel se ha propuesto, salvo contraindicación, como alternativa a clopidogrel, en determinados pacientes candidatos a ICP o con trombosis del stents y/o diabetes mellitus.

Ticagrelor es un antagonista selectivo y reversible de los receptores del adenosín difosfato (ADP), utilizando un lugar de unión al receptor diferente al de clopidogrel. No requiere activación metabólica.

El objetivo principal de este informe es evaluar la eficacia y seguridad de ticagrelor (combinado con AAS) en el tratamiento del síndrome coronario agudo frente a clopidogrel (combinado con AAS). Como objetivos secundarios, asignar una calificación del grado de aportación terapéutica de ticagrelor en el síndrome coronario agudo e identificar qué lugar ocupa en el tratamiento de esta enfermedad.

La metodología de evaluación se ha llevado a cabo según el Procedimiento Normalizado de Trabajo (PNT) del Comité Mixto de Evaluación de Nuevos Medicamentos (CmENM).

La eficacia y seguridad de ticagrelor (conjuntamente con AAS), en la prevención de eventos vasculares en pacientes con SCA se ha evaluado en un único ECA, doble ciego (PLATO), de grupos paralelos frente a clopidogrel, como comparador activo, y ASS. Se incluyeron pacientes con síntomas de SCA en las 24 horas previas al ingreso y candidatos a tratamiento médico o intervencionista (ICP o IDAC). Se excluyeron pacientes que habían recibido terapia fibrinolítica en las 24 horas previas.

La variable principal de eficacia fue la combinación de muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio e ictus. La variable principal de seguridad fue la aparición de hemorragia mayor.

No se han publicado comparaciones directas entre ticagrelor y las nuevas estrategias antiagregantes recomendadas (clopidogrel a dosis altas o prasugrel).

Ticagrelor en combinación con AAS demostró reducir la tasa de eventos cardiovasculares (combinación de muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio e ictus) en pacientes con síndrome coronario agudo. RAR del 1,9% anual frente a clopidogrel (HR=0,84; [IC 95% 0,77 a 0,92]; p=0,0003) con una NNT de 53 (IC 95% 36 a 100).

En el análisis de subgrupos no se ha podido determinar su posible beneficio sobre la mortalidad global en pacientes con SCASEST sometidos a ICP (los más habituales en la práctica clínica).

No se han detectado diferencias significativas en la tasa de hemorragias mayores entre ticagrelor y clopidogrel: 11,6% vs 11,2% (HR=1,04; IC 95% 0,95 a 1,13), ni en el total de hemorragias mortales: 0,35% vs 0,3% (HR=0,87; IC 95% 0,48 a 1,59). Aunque las hemorragias intracraneales fueron numéricamente superiores en los pacientes tratados con ticagrelor que en los tratados con clopidogrel (0,3% vs. 0,2%), sólo se alcanzó la significación estadística en el caso de hemorragias intracraneales mortales (0,1% vs 0,01%, p=0,02). Asimismo, se detectaron más hemorragias mayores no relacionadas con IDAC: 4,5% vs 3,8% (HR=1,19; IC95% 1,02 a 1,38) y en la variable compuesta de hemorragia mayor y menor definida por el estudio: 16,1% vs 14,6% (HR=1,11; IC95% 1,03 a 1,20).

Además de las hemorragias, los principales efectos adversos detectados en los grupos de ticagrelor y clopidogrel fueron: disnea (13,8% vs 7,8%), cefalea (6,5% vs 5,8%), epistaxis (6,0% vs 3,45%) y pausas ventriculares o bradicardia (sobre todo al inicio del tratamiento). En el grupo de ticagrelor también se detectaron incrementos significativos de los niveles plasmáticos de creatinina y ácido úrico (p<0.001).

El porcentaje de abandonos por efectos adversos con ticagrelor fue mayor que con clopidogrel (7,4% vs 6,0%; p<0,001).

El uso de ticagrelor está contraindicado en ficha técnica (entre otros) en pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal, con insuficiencia hepática moderada-grave y en caso de uso concomitante de inhibidores del CYP3A4 (ej. ketoconazol, claritromicina, atazanavir, ritonavir). Además se recomienda monitorizar la función renal durante el tratamiento.

No se dispone de datos de utilización a largo plazo (>12 meses de tratamiento).

Ticagrelor se administra dos veces al día, a diferencia de clopidogrel y prasugrel que se administran una vez al día. Aunque su efecto antiagregante desaparece antes que el de otros antiagregantes irreversibles, de acuerdo con su ficha técnica requiere el mismo tiempo de espera antes de cirugía. La duración máxima del tratamiento con ticagrelor son 12 meses.

El coste anual del tratamiento con ticagrelor (1.168 €) es superior al de prasugrel (836 €) y muy superior al de clopidogrel (280 a 286 €), con un coste incremental por evento evitado (muerte cardiovascular infarto de miocardio o ictus) con respecto a clopidogrel de más de 45.000 € (31.000 a 88.000 €)

Ante la ausencia de comparaciones directas entre ticagrelor y prasugrel o clopidogrel a dosis altas, la ausencia de datos sobre seguridad en condiciones de práctica clínica habitual, la menor experiencia de uso, y su elevado impacto presupuestario parece razonable establecer ciertas reservas a su utilización. Se considera que ticagrelor (combinado con AAS) aporta en algunas situaciones concretas en el tratamiento antiagregante de pacientes con SCA, con alto riesgo trombótico y bajo riesgo hemorrágico, resistentes a clopidogrel y con contraindicación o precauciones de uso con prasugrel.

http://dx.doi.org/10.11119/IEM2013-09

Abstract:

Ticagrelor is an oral platelet aggregation inhibitor which, co-administered with acetylsalicylic acid (ASA), has been licensed for the prevention of atherothrombotic events in adult patients with acute coronary syndromes or ACS (unstable angina, non-ST elevation myocardial infarction [NSTEMI] or ST elevation myocardial infarction [STEMI]) including patients managed medically and those who are managed with percutaneous coronary intervention (PCI) or coronary artery by-pass grafting (CABG).

Antiplatelet agents are considered first-line treatment for ACS, thus, for most patients the treatment of choice is ASA and/or clopidogrel. Prasugrel has been proposed, unless there is a contraindication, as an alternative to clopidogrel, in certain patients intended for PCI or with stent thrombosis and/or diabetes mellitus.

Ticagrelor is a reversible, selective antagonist of the adenosine diphosphate (ADP) receptors, using a different receptor binding site to clopidogrel and does not require metabolic activation.

The main aim of this report is to assess the efficacy and safety of ticagrelor (combined with ASA) in the treatment of acute coronary syndrome compared with clopidogrel (combined with ASA). Secondary objectives include the rating of the added therapeutic value of ticagrelor in acute coronary syndrome and determine its place in the therapy of this disease.

The evaluation methodology has been carried out according to the Standard Operating Procedure of the Joint Committee of Evaluation of New Drugs (Comité Mixto de Evaluación de Nuevos Medicamentos).

Efficacy and safety of ticagrelor (combined with ASA) in the prevention of vascular events in patients with ACS has been evaluated in one single randomised clinical trial, PLATO, a double-blind, parallel group study that compared ticagrelor with clopidogrel, as active comparator, and ASA. The trial enrolled patients with ACS within 24 hours prior to admission, including patients planned for invasive management (PCI or CABG) and those intended for medical management. Patients who received fibrinolytic therapy within 24 hours of randomisation were excluded.

The primary efficacy endpoint was the composite of death from vascular causes, myocardial infarction and stroke. The primary safety endpoint was time to first occurrence of any total major bleeding event.

No direct comparisons between ticagrelor and the new recommended antiplatelet strategies (clopidogrel at high doses or prasugrel) have been published.

Ticagrelor in combination with ASA has proved to reduce the rate of cardiovascular events (composite of death from vascular causes, myocardial infarction and stroke) in patients with acute coronary syndrome. Absolute RR 1.9% per year compared with clopidogrel (HR 0.84 [95%CI 0.77 to 0.92], p=0.0003) with a NNT of 53 (95%CI 36 to 100)

Subgroup analyses have failed to determine its possible benefit on overall mortality in patients with non-ST elevation ACS undergoing PCI (the most common in clinical practice).

No significant differences have been observed between ticagrelor and clopidogrel in the rates of major bleedings: 11.6% vs 11.2% (HR=1.04; 95%CI 0.95 to 1.13), nor in the overall rates of major fatal bleedings: 0.35% vs 0.3% (HR=0.87; 95%CI 0.48 to 1.59). Although intracranial bleedings were numerically higher in patients with ticagrelor (0.3% compared with 0.2% with clopidogrel), the higher incidence was only observed in major fatal bleedings (0.1% vs 0.01%, p=0.02). In addition, more major bleedings unrelated to CABG, were found: 4.5% vs 3.8% (HR=1.19; 95%CI 1.02 to 1.38), and in the composite endpoint combining major and minor bleedings: 16.1% vs 14.6% (HR=1.11; 95%CI 1.03 to 1.20).

In addition to bleedings, the main adverse events detected in the ticagrelor and clopidogrel groups were: dyspnoea (13.8% vs 7.8%), headache (6.5% vs 5.8%), epistaxis (6.0% vs 3.45%) and ventricular pauses or bradycardia (especially at the beginning of treatment). Significant increases in plasma levels of creatinine and uric acid (p<0.001) were also detected.

The rate of drug discontinuations due to adverse events was higher with ticagrelor than with clopidogrel (7.4% vs 6.0%; p<0.001).

The use of ticagrelor is contraindicated in data sheet (among others) in patients with history of intracranial haemorrhage, with moderate to severe hepatic impairment and in case of concomitant use of CYP3A4 inhibitors (for example, ketoconazole, clarithromycin, atazanavir, ritonavir). Furthermore, renal function monitoring is recommended during treatment.

There are no data available concerning long-term administration (>12 month treatment).

Ticagrelor is administered twice daily, in contrast to clopidogrel and prasugrel administered once a day. Although its antiplatelet effect disappears before that of other irreversible antiplatelet agents, according to its data sheet the time required of treatment discontinuation before surgery is the same. The maximum duration of the treatment with ticagrelor is 12 months.

The annual cost of treatment with ticagrelor ((€1.168) is superior to that of prasugrel (€836) and far superior to that of clopidogrel (€280 to 286), with an incremental cost per event avoided (cardiovascular death, myocardial infarction or stroke), compared to clopidogrel, of more than €45.000 (€31.000 to 88.000).

In the absence of direct comparisons between ticagrelor and prasugrel or clopidogrel at high doses, the lack of data available on safety in routine clinical practice, less usage experience, and its high budgetary impact, it seems reasonable to set certain reservations regarding its use. Ticagrelor (in combination with ASA) is considered to offer some added value in specific situations in the antiplatelet therapy of patients with ACS, with high thrombotic risk and low haemorrhagic risk, resistant to clopidogrel and with contraindication or precautions to the use of prasugrel.

 
Fecha de última actualización: 05/11/2013